在线阴极经颅直流电刺激提高语音流畅性

文献：Yada, Y., Tomisato, S., & Hashimoto, R. (2018). Online cathodal transcranial direct current stimulation to the right homologue of Broca’s area improves speech fluency in people who stutter. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 73(2), 63–69. https://doi.org/10.1111/pcn.12796 论文原文

发展性口吃的特点是言语不流畅，伴有不自主的重复、延长和音节和单词水平的阻塞。其病因尚不清楚，来自神经影像学研究的综合证据表明，口吃者(PWS)在语音处理的关键脑区有明显的功能异常。如，在言语产生过程中，言语产生的皮层中心——布洛卡区(BA)的活动减弱，而布洛卡区(RB)右侧同源区过度激活。此外，许多研究也一致表明Wernicke’s area (WA)及其右同源区域Wernicke’s area (RW)的激活减弱。虽然这些发现在PWS大脑功能改变方面表现出一致的模式，但对这种改变的大脑激活的解释仍然不清楚。由于语言中心及其右侧同源体通过联络纤维和连合纤维直接连接在一起，因此很难辨别这些言语相关区域的过度激活和不足激活是功能障碍的原因还是补偿。且这些区域还与其他区域相连，仅从神经影像学研究中对大脑激活改变的功能解释是模棱两可的。

经颅直流电刺激(tDCS)是一种非侵入性脑刺激，微弱的经颅直流电调节神经元在受刺激部位内和周围的兴奋性，其正向或负向取决于电极的极性。通常在初级运动皮层中用阳极电极刺激可增强神经组织的兴奋性，而用阴极电极刺激则是抑制的。一些以BA或WA为刺激位点的tDCS研究报告了对非流畅型卒中失语症的语音产生和单词检索的积极影响。tDCS有几个影响结果的关键参数，如刺激的极性和电极的位置，系统地寻找这些参数的最佳组合来确定tDCS对语言的影响是很重要的。 有研究探索了tDCS对发展性口吃患者的言语流利性的影响。chester和他的同事们采用了左额下叶皮层的阳极电极和对侧眶上脊的阴极电极导联，并在PWS进行合唱演讲的5天+干预时间内检查了tDCS的离线效果。在每天进行1mA刺激20分钟后，观察到言语改善，并在干预后维持6周。但到目前为止，在线刺激BA和其他言语相关区域(如RB, WA和RW)对言语流利性的影响还没有使用tDCS的多个位点和极性组合进行测试。

在PWS说话时应用tDCS，检查每个与语言相关的皮层位点的神经调节是否会导致语言流畅性的变化。选择BA和RB，以及WA和RW作为目标位点。对于每个部位，同时测试了阳极和阴极刺激，并将第二个电极放置在其对侧眶上区域。 本研究假设可以通过以下方法来减轻口吃的严重程度:(i)通过阳极电流刺激提高BA布洛卡区、WA韦尼克区和RW（韦尼克右侧同源区）的低激活程度;(ii)阴极电流刺激抑制RB（布洛卡右侧同源区）的过度激活。

15名以日语为母语的人(4名女性;年龄19-26岁;中位数:24岁)参与了目前的研究。本实验的入选标准为存在发展性口吃，参与者年龄在18至40岁之间。 15名参与者中有11人每天进行两次BA、RB、W A和RW的阳极和阴极tDCS治疗。四名参与者接受了阳极(n = 2)或阴极(n = 2)治疗。在四个目标位点之一上使用阳极进行刺激的环节称为“阳极环节”，在四个位点之一使用阴极进行刺激的环节被认为是“阴极环节”。

阳极和阴极疗程间隔至少24小时。参与者之间交替进行阳极和阴极疗程的顺序。每个疗程对4个目标部位进行阳极或阴极刺激，包括4个真实刺激和1个虚假刺激(共5个组)。在每个刺激之间留有5分钟的间隔，在此期间重置tDCS电极导联并检查下一个块的电极与皮肤接触的阻抗。 对于同一疗程的四个真实刺激点在BA、WA、RB和RW四个靶点之间交替(图1)。

图1

总共生成了8个序列，用于这些靶点的真实刺激顺序，并在参与者之间轮换这些模式。这八个序列是根据以下规则产生的：(1)确定四个靶点(例如BA)中第一组的刺激位置。(2)将第二组的刺激部位确定为与第一组的刺激部位相对的对侧非同源部位(例如BA->RW)。(3为第三组确定剩余的两个刺激靶点之一(例如BA->RW->WA或RB)。(4）确定剩余部位为第四组的刺激部位(例如BA->RW->[WA或RB]->[RB或WA])。确定这些规则是为了避免每组中的刺激点与前一组的刺激点同侧或同源。在每个疗程的五个组的顺序中，虚假刺激组的位置从第一组到第五组在被试中平均分布。在无连续组具有完全相同刺激点的情况下，将阳电极或阴极电极放置在刺激部位之一(BA、WA、RB或RW)。在每个参与者的阳极和阴极之间，五个组的顺序是完全相同的(图2)。

图2

本研究采用双盲伪对照设计。tDCS使用DC-STIMULA TOR PLUS (neuroConn, Germany)和一对表面浸泡的海绵电极(5 × 7 cm)，在DC-STIMULA TOR PLUS上使用“研究模式”，以双盲方式运行刺激条件(真实或虚假刺激)。在阳极阶段，阳极电极被放置在四个刺激部位之一，第二个电极被放置在刺激侧对侧的眶上区域。在阴极阶段，阴极电极位于四个刺激位点之一，而第二个电极位于对侧眶上区域。使用扩展的国际10-20脑电图电极放置系统确定刺激电极的位置。电极中心置于F7 - FC5、F8 - FC6、TP7 - C5、TP8 - C6连接线1:2的分割点上，分别为BA、RB、W A、RW(图1)。对于真实刺激，直流电在最初的10s内上升，在2 mA下维持190s，然后在10s内下降到基线。对于假刺激，在开始时，以1 mA的电流施加30s。为了监测研究期间的任何严重不良事件，要求受试者在每个疗程的第一到第五组使用3级评分(1：\“我感觉到\”，2：\“我可能有感觉\”，3：\“我没有感觉\”)对感觉(疼痛、瘙痒、发热和疲劳)进行评级。

朗读部分选取了《蚂蚁与蚱蜢》、《杰克与豆茎》、《小王子》等5个著名童话的日文译文作为段落。所有5个段落都用于单个疗程中的5个实验组，同一段落在疗程中不会重复。在每个参与者的阳极和阴极疗程之间，同样的五个段落以完全相同的顺序呈现。在录音之前，要求受试者默读所呈现的段落，以避免可能由言语运动以外的因素造成的言语不流利。

为了计算口吃频率，统计每个记录样本的口吃事件数，并除以文章的音节数(日语语音单位，相当于英语音节)。基于口吃标准化测试，口吃的发生被定义为:音素的重复，延长或阻塞。

利用阳极和阴极疗程的五个组的口吃频率数据，首先对实验组(即BA、RB、W A、RW和SHAM)和疗程(阳极和阴极)两个因素进行了双向方差分析。分析结果表明，这两个因素之间存在显著的交互作用。基于Session和Block的显著交互作用，我们进行了后续的单向方差分析，分别检验刺激点对阳极和阴极疗程的影响。有4名只接受阳极治疗(n=2)或只接受阴极治疗(n=2)的参与者的数据，因此只使用其他13名参与者的数据，分别对阳极和阴极疗程重复了刺激点因子的单向方差分析(图3，4)。

图3

图4

确认刺激点对阴极疗程的显著主效应(F(2.82, 33.89) = 4.761, P = 0.008)。事后Dunnett多重比较试验显示，与虚假刺激组相比，只有RB组有显著差异(q = 3.652, P <0.05），而BA (q = 0.076)、WA (q = 0.042)、RW (q = 0.004)组间差异不显著。刺激点的主要作用在阳极疗程也很显著(F(2.47, 29.65) = 3.410, P = 0.038)。但事后Dunnett多重比较检验并未显示虚假刺激组与BA (q = 1.797)、RB (q = 0.927)、WA (q = 1.805)或RW (q = 1.751)之间存在显著差异。

在刺激位点和极性的组合中，研究者观察到tDCS具有高度的选择性效应，只有RB上的阴极电极和左眶上区域的阳极电极的tDCS混合才能导致口吃频率的显著降低。在阳极疗程中，没有观察到口吃频率变化的证据，在阴极过程中没有观察到BA, WA和RW刺激点的变化。这些观察表明，在PWS中RB的功能发生了改变，通过大脑刺激调节这一改变的活动可能会减轻口吃的严重程度。 在RB上加阴极和对侧眶上区加阳极可以降低口吃严重程度，这可能是由于tDCS导联对RB有抑制作用。在PWS中RB可能过度活跃，研究者假设tDCS导联可以使这种过度激活正常化，从而降低口吃的严重程度。事实上，RB及其邻近运动相关区域的激活水平升高在发育性口吃神经影像学研究中很常见。上述解释与经典的假设相一致，即右半球神经活动的平衡改变是口吃的原因。因此，本研究的结果可以归因于tDC导联使RB的过度激活正常化，从而减少了口吃的可能性。 对于此结果的解释： 1，在本研究中，涉及RB阴极的tDCS减少口吃可能是间接调节与RB相关的基底神经节和/或右侧SMA功能障碍活动的结果。虽然RB的过度激活在以往的研究中常见，但一些研究表明RB活性的增加实际上可能反映了对言语运动控制缺陷区域的更好补偿。根据这一假设，RB活性的增强并不是导致口吃的原因，而是反映了真正导致口吃的功能失调区域的次要影响。基底神经节和右侧补充运动区(SMA)是导致口吃的候选区，两者在解剖学和功能上都与RB、控制言语和其他运动功能有关。特别是基底神经节的几乎每个组成部分都显示出与口吃相关的功能异常，包括尾状核、壳核、苍白球、丘脑下核和黑质。 2，另一种可能是RB上的tDCS调节了工作记忆过程。已有行为证据表明PWS存在言语工作记忆缺陷。由于RB参与言语工作记忆，当记忆负荷较高时，PWS中改变的工作记忆系统的调节可能会影响言语流畅性。与此可能性一致的是，之前的一项fMRI研究报道了PWS在言语工作记忆任务中RB过度激活，并讨论了言语工作记忆任务需要包括抑制在内的执行控制过程，这些执行过程的损害可能是口吃者 RB过度激活的基础。这种可能性与说话过程中涉及RB、基底神经节和/或右侧SMA的控制过程缺陷的概念是一致的。 此外，与RB相比，本研究没有在WA或RW刺激点，发现阳极或阴极疗程中口吃发生变化的证据。 以往的神经影像学研究结果显示PWS患者双侧颞上皮层活动减弱，因此可以假设通过兴奋性刺激使活动正常化可能改善口吃。虽然本研究结果不支持这一假设，但韦尼克区功能的改变仍有可能导致口吃的发展，因为该区域通过包括弓状束在内的几个白质束与额部言语运动区直接相连。之前有神经影像学研究报道，PWS患者双侧颞平面的个体解剖变异与延迟听觉反馈引起的言语改善程度相关。同样，刺激对WA或RW的影响可能在不同PWS中有很大差异，取决于个体因素。这种可能性仍有待未来大规模的结构性MRI数据研究来澄清。

本研究最重要的限制是，只在刺激应用时检查言语流利性的变化，尚不清楚刺激效果的持续时间。先前的一项口吃tDCS研究表明，在干预后，左额下叶皮层阳极tDCS诱导的言语改善维持了6周。虽然本研究没有观察到BA区在阳极疗程中有显著的语言改善，但考虑到不同时间尺度刺激诱导的几种神经调节因子，tDCS在线和离线期间的效果可能是不同的。在未来的研究中探索其离线效果将是有意义的。还需要进一步的研究来开发最佳的tDCS方案，通过为每个人量身定制刺激参数，如刺激强度、刺激持续时间和电极放置，在很长一段时间内提高语音流畅性。