文献：Pecukonis, M., Perdue, K. L., Wong, J., Tager-Flusberg, H., & Nelson, C. A. (2021). Exploring the relation between brain response to speech at 6-months and language outcomes at 24-months in infants at high and low risk for autism spectrum disorder: A preliminary functional near-infrared spectroscopy study. Developmental Cognitive Neuroscience, 47, 100897. https://doi.org/10.1016/j.dcn.2020.100897 论文原文
Introduction ¶
ASD高家族风险婴儿定义为有一个患有ASD的哥哥姐姐的婴儿 HRA 相较于LRA，HRA更有可能患有语言障碍，使用功能磁共振成像(FMRI)和功能近红外光谱(FNIRS)的研究表明，在典型发育中的LRA婴儿出生后的头几个月就会发生功能特化。在出生到7个月大期间，与后向言语和沉默相比，颞叶和额叶的区域被微调为对前向言语的反应。在出生到7个月大的HRA婴儿中，对其语音处理的功能特化的情况知之甚少。 相关的fMRI和fNIRS研究结果表明，患有ASD的HRA婴儿和儿童表现出非典型的大脑对言语的反应，其特征是大脑中通常参与语音处理的区域的激活减少，而大脑中通常不参与语音处理的区域的激活增加。但这些关于语音处理的fMRI或fNIRS研究都没有探究发展为ASD(HRA+)的HRA婴儿与没有发展为ASD(HRA-)的HRA婴儿相比，大脑对言语的反应是否有所不同。因此，我们不知道这种对言语的非典型大脑反应是否存在于所有HRA婴儿中，或者只存在于那些后来被诊断为ASD的婴儿中。有研究使用脑电(EEG)这一方法，其结果表明HRA+和HRA-婴儿在神经水平上处理语音的方式不同，这提示分别研究这两组HRA婴儿的必要性。 有研究报告了早期大脑功能和纵向语言能力之间的显著关系，提示了ASD患者语言障碍的神经基础。然而，关于这种大脑-行为关系是否出现在生命的前6个月不得而知，因为所有这些研究都只测量了婴儿9个月大或更大时的大脑反应。
评估6个月大时的大脑反应和纵向语言结果之间的关系将证明，在9个月大之前的HRA婴儿中是否可以检测到未来语言障碍的生物标记。识别这样的生物标记将提高预测这一高危人群语言结果的能力。
==功能近红外光谱(FNIRS)==是一种非侵入性的神经成像工具，测量氧合血红蛋白(OxHb)和脱氧血红蛋白(DeoxHb)浓度的变化，这反映了流向大脑皮质表面不同区域的血流的波动，若流向大脑特定区域的血流量的增加，则该区域神经活动增加。FNIRS的优点还在于受试婴儿意识清醒，并允许照顾人陪同，且不会产生干扰婴儿听觉刺激的噪音
本研究 ¶
==目标一==：确定大脑对言语的反应在这些组之间是否有所不同。为了进一步了解6个月大的婴儿是否能够检测语音中的结构规则，婴儿们听了两种类型的语音–重复音节序列(ABB语音；Ko-ba-ba)和随机音节序列(ABC 语音；Ko-ba-fe)。（先前的研究表明，3个月大的LRA和HRA婴儿不区分重复和随机的音节序列） 观测指标：OxHb浓度
==目标二==：分别在LRA和HRA婴儿组中，通过马伦早期学习量表上的语言发育商数分数来衡量6个月时大脑对言语的反应和24个月时语言结果的关系。 针对第二个目标，作者使用6个月回访期间测量的每个ROI中的氧血红蛋白浓度值和24个月回访期间测量的马伦VDQ评分进行零阶皮尔逊相关性分析。作者分别在LRA组和HRA组中进行了这些相关性研究。
方法 ¶
被试： ¶
参与者来自于一个前瞻性的纵向研究项目的婴儿，该项目跟踪自闭症谱系障碍高风险婴儿在三岁前的发展。 两组–自闭症高危人群(HRA)和自闭症低危人群(LRA)。HRA组的婴儿有一个较年长的兄弟姐妹被社区诊断为ASD，LRA组的婴儿无行为或发育障碍且在一级或二级亲属中没有自闭症家族史。所有被试都有哥哥/姐姐，语言环境为英语，足月出生(>36周)，出生体重>2500克，无神经或遗传疾病。用于分析的最终样本包括LRA组的18名婴儿和HRA组的14名婴儿。 最后的探究实验发生在被试24个月(N=6)或36个月(N=26)，所有婴儿都使用自闭症诊断观察表(ADOS-2)评估ASD。由专业临床心理学家提供临床诊断，据此将婴儿分为三组：LRA、 HRA- 、HRA+。 在最终样本中包括的14名HRA婴儿中，5名被诊断为ASD(HRA+)，9名没有(HRA-)。最终样本中的18名LRA婴儿中没有一人被诊断为ASD(LRA)。
步骤 ¶
在3到36个月大的婴儿和他们的父母来实验室进行多次回访，并完成了一系列评估。 在3个月，6个月，9个月和12个月的回访中，婴儿完成了fNIRS任务。在6、12、18、24和36个月的探访中，婴儿完成了马伦早期学习量表。在本研究中，我们分析了6个月时随访的fNIRS数据及24个月时随访的马伦数据。
fNIRS任务和刺激 ¶
在fNIRS实验中，婴儿们坐在父母的腿上，在一个光线昏暗、隔音的房间里。听觉刺激通过放置在婴儿面前的隐藏扬声器播放。为了尽量减少婴儿在任务中的移动，并尽量增加听到的试验次数，研究人员向婴儿播放了一段运动形式的无声视频;如果婴儿对视频不感兴趣，就使用玩具和/或泡泡。fNIRS任务持续约20分钟。 fNIRS任务中出现的刺激为两种类型的语音:重复音节序列语音(ABB语音)和随机音节序列语音(ABC语音)。由计算机生成，女声，音调单一(200hz)。
刺激以区块试验设计的方式呈现(图1)。
fNIRS system ¶
fNIRS传感器由10个电极和8个探测器组成，以3 × 3阵列放置在头皮两侧。电极和探测器之间隔着3厘米的距离，并固定在一个柔软、灵活的发带上。24个通道覆盖了大脑的两个半球(图2)。
通道被分为四个==感兴趣的区域(ROI) ==：左前，右前，左后，和右后。通道5、6、7、8、15、18、19和22被排除在这些ROI之外，以确保ROI之间的充分分离。以婴儿耳朵为界限，ROIs被分为“前”和“后”，前ROI覆盖了颞叶和额叶的区域(T、FT、FC和C位)，后ROI覆盖了顶叶和枕叶的双侧区域(P、CP和PO位;图2)。
Mullen Scales of Early Learning ¶
马伦早期学习量表(Mullen, 1995)通常用于评估从出生到68个月龄儿童的发育指标。婴儿完成了5个马伦量表(大运动、精细运动、视觉接受、接受语言、表达语言)。接受性语言量表评估儿童对口语的理解能力(即，儿童如何回应问题、指示和命令)。表达语言量表评估儿童使用语言进行交流和表达思想的能力(例如，咿呀学语、辅音和音节的使用、词汇量的大小)。 语言发展商(VDQ)得分：首先计算表达性语言和接受性语言量表的年龄等效得分的平均值;然后将这个平均值除以实际年龄(以月为单位)，再乘以100。
结果 ¶
使用带通滤波(。01 < f < .8)去除生物噪声(心率、呼吸、血压)，并使用修正的比尔-兰伯特定律(ppf = 5.0)将光密度转换为oxyHb浓度。
ANOVA with two groups (LRA, HRA) ¶
校正后的结果显示：（如图3）
Exploratory ANOVA with three groups (LRA, HRA-, HRA+) ¶
校正后的结果显示：（如图4）
事后探究分析还显示：在左侧前ROI区及右侧前ROI区，HRA+组的oxyHb浓度明显低于LRA组但HRA+组与HRA-组之间的oxyHb浓度无显著差异， HRA-组与LRA组之间的oxyHb浓度无显著差异。 在左侧后ROI区，三组间oxyHb浓度无显著差异。在右侧后ROI区，HRA组的oxyHb浓度高于LRA组;HRA-组与HRA+组之间的oxyHb浓度差异无统计学意义， LRA组与HRA+组之间的差异无统计学意义。
不同通道氧血红蛋白浓度的组间差异 ¶
在通道1 、7 、20和23 ，LRA婴儿的oxyHb浓度值显著高于HRA婴儿(图5)。在通道15 和通道16 中，HRA婴儿的oxyHb浓度值显著高于LRA婴儿。
Discussion ¶
作者研究了自闭症高风险(HRA)和低风险(LRA)的6个月婴儿语言处理的神经相关性。针对目标一，作者发现HRA和LRA婴儿对重复和随机音节序列的反应相似。当观察大脑对两种语言的反应时，在LRA组中，双侧前侧ROI的大脑反应比后侧ROI更大，但在HRA组中所有ROI的大脑反应相似。
与LRA婴儿相比，==HRA婴儿双侧前ROI的大脑反应减弱==。探索性分析表明，HRA组中这种降低的大脑反应是==由HRA+婴儿驱动的==。 与LRA婴儿相比，==HRA婴儿在右侧后ROI表现出更大的大脑反应==。探索性分析表明，HRA组的这种增加的大脑反应是==由HRA-婴儿驱动的==。
HRA+的婴儿也有可能在右侧后ROI区表现出这种增加的活动，==但本研究样本量较小，无法检测到这一点== 。或者，HRA+婴儿在右侧后区域的增强反应在6个月大时还无法检测到。先前的研究支持这种可能性，有研究发现：年龄较大的ASD儿童在负责全域感觉处理的右侧后侧区域对语言的大脑反应增加，包括顶叶下小叶、枕回和中央后回，这些脑区可能与本研究的后ROI测量区域重叠。在这种情况下，无论诊断结果如何，==大脑右后侧区域的激活增加可能是ASD风险的生物学标志。== 或者，HRA-婴儿右侧后ROI的这种增加的反应可能表明在发育早期出现了某种类型的代偿或保护反应。本研究样本量有限，应谨慎解释结果。
HRA婴儿大脑处理语言的方式在群体水平上的差异可能导致语言障碍。或者，这些差异可能暗示了一种不同的、更分布式的神经系统，用于HRA婴儿的语言处理，而不直接影响语言功能。为了更好地理解这些组间脑功能差异的临床意义，作者调查了早期大脑对言语的反应和纵向语言能力之间的关系。
==在LRA组中，在6个月大时左侧前ROI表现出更强的大脑反应的婴儿在24个月大时VDQ得分更高==。这与其他纵向探索这种脑行为关系的研究中发现的结果相似,本研究首次使用fNIRS证明了这种脑行为关系。随着进一步的研究，这种增加的大脑反应，如左侧前ROI内更高的oxyHb浓度值所示，可用于临床预测那些没有ASD高家族风险的婴儿的语言预后。 ==在HRA组中，24个月大的语言能力与6个月大的任何ROI测量的大脑反应没有显著相关==。但之前大量研究证明了HRA婴儿显著的脑-行为关系，这种关系在本研究之所以不显著可能是因为 （1）样本量有限。 （2）或者这种大脑-行为关系的显著性可能因语言结果评估的年龄而异。后期探索性分析显示，在HRA组中，6个月时左侧后ROI的大脑反应与36个月时的VDQ分数显著负相关，这与之前的其他研究相一致。==因此，大脑左后侧区域的大脑反应增加可能是语言障碍的生物标志物，这种语言障碍在HRA婴儿36个月大时才出现。==未来对HRA婴儿和患有ASD的儿童的研究应该探索早期大脑对言语的反应是否能预测更稳定的语言发展后期的结果。 （3）也可能这种脑行为关系在HRA婴儿和ASD儿童中的意义可能因所使用的神经成像方法而不同;脑电图研究报告了大脑反应和语言结果之间显著的纵向关系，而功能磁共振成像研究和目前的fNIRS研究都报告了显著性和非显著性结果。
Conclusion ¶
自闭症高风险和低风险婴儿在6个月大时语言处理的神经相关关系是不同的。当听到讲话时，LRA婴儿在大脑前部区域表现出最强的激活，而HRA婴儿在大脑所有区域表现出类似的激活。与LRA婴儿相比，后来被诊断为ASD的HRA+婴儿在双侧前ROI的大脑反应减少，而后来没有被诊断为ASD的HRA-婴儿在右侧后ROI的大脑反应增加。但这种非典型的大脑反应并不能预测HRA婴儿24个月的语言能力。这表明，一些HRA婴儿可能有一个“不同但并不少”的神经系统，涉及语音处理，但不会对语言功能产生负面影响。未来的工作需要确定这些初步发现是否在更大、更异质性的HRA+和HRA-婴儿样本中重复。
局限： ¶
一、样本量有限 二、无法确定每个婴儿大脑反应的精确位置，本研究的fNIRS探针上通道的不对称排列可能测量了每个脑半球上稍微不同位置的大脑反应。未来使用fNIRS识别更具体的语音处理神经相关的研究应该考虑使用新的数据处理技术，允许通过fNIRS测量的大脑反应的精确定位。