后来被诊断为ASD的婴儿在2 - 6个月大时对眼睛注意力是下降的

文献：Jones, W., & Klin, A. (2013). Attention to eyes is present but in decline in 2–6-month-old infants later diagnosed with autism. Nature, 504(7480), 427-431. https://www.nature.com/articles/nature12715

1. 研究背景及本研究 ¶

近来的研究表明，ASD的发生率为每88个人中会有一个，这种障碍被认为是终生的，天生的，具有遗传因素的。在典型发育过程中，规范的社会交往过程非常早地出现：从出生后的最初几个小时和几周起，对熟悉的声音、面孔、类似面孔的刺激和生物动作的优先注意引导着典型的婴儿，为思维和大脑的特殊化奠定了基础，使婴儿受到照顾者的社交信号的影响。缺乏眼神交流一直就是ASD最开始描述的特征，这被应用为诊断特征，在临床指导中具有重要作用，但是这种缺陷的早期发病情况并不清楚。

在当前的研究测试了这些早期出现的规范过程的测量可能揭示ASD在明显症状表现之前的某个点上的中断的程度。他们测试了对他人眼睛的优先关注，这是一种典型婴儿的技能，在患有ASD的2岁儿童中显著受损。他们推论，在后来被诊断为ASD的婴儿中，对他人眼睛的优先关注可能从出生起就减弱了。收集了婴儿第2、3、4、5、6、9、12、15、18和24个月，研究了110名婴儿，纳入基于风险的队列：ASD高危组(ASD患者的兄弟姐妹)559名，低风险组(无ASD一、二、三等亲属)551名。在36个月时确定诊断状态。高危婴儿中符合ASD标准的12例(男10例，女2例)，转换率为20.3%，低风险队列中的一个孩子也被诊断为ASD，鉴于ASD组中女孩的数量较少，研究将分析局限于男性，11例ASD(10例来自高风险队列，1例来自低风险队列)，25例典型发展(均来自低风险队列)。

在每个测试阶段，让婴儿观看自然照顾者互动场景(图1a, b)，同时用眼球追踪设备测量他们的视觉扫描，36名典型发育和ASD儿童观看了2384次视频场景试验。对照比较测试了两组之间在注意任务和完成程序方面的差异。收集数据的时间和成功收集数据的年龄分布在组间无差异。然后测量视觉注视时间对眼睛、嘴巴、身体和物体区域的百分比（下图1c），这些测量作为每个孩子看每个视频的纵向分析的因变量。纵向分析采用功能数据分析(FDA)和条件期望主分析(PACE)进行(图1d, e中的例子)，并采用分层线性建模的传统生长曲线分析(HLM)进行重复分析。

2. 方法 ¶

在2到24个月大的10个纵向测试点，给被试展示了自然照顾者互动的视频场景，研究测量视觉注视时间对眼睛、嘴巴、身体和物体区域的百分比，并将这些测量作为纵向分析的因变量。验证性分析测量了纵向注视轨迹与分类诊断结果和社会交往障碍的维度水平的关系，用眼动仪(ISCAN)测量视觉扫描。

研究人员向孩子们展示了一段视频，视频中一位女演员直视镜头，扮演照顾者的角色:通过参与儿童游戏（例如，图1a，b中的拍蛋糕游戏）来恳求观看的孩子，使用了自然刺激(例如，动态刺激而不是静态刺激，现实的而不是抽象或还原的场景)，因为过去的研究表明，年龄较大的ASD儿童在现实世界中实际适应行为技能与他们在更结构化的情况下的认知潜力之间表现出很大的差异，动态刺激相对于静态刺激对面部处理缺陷的组间效应更大，当试图将技能从结构化的、死记硬背的环境(技能最初是在这种环境中学习的)概括到开放的、快速变化的环境中时，会出现明显的困难。在每次数据收集过程中，从35个视频池中按伪随机顺序抽取视频。在所有测试中，由于被试的状态，有80.2%成功收集数据。在每次数据收集过程中，向孩子播放的视频中约有30%是新视频，而剩下的70%是之前的视频(包括之前的视频以及从2个月开始的任何视频)的重复播放。被试始终由父母或主要照顾者陪同，实验开始时，被试和看护者进入实验室，显示器上播放着流行的儿童娱乐视频。孩子被固定在婴儿床或汽车座椅上，眼睛相对显示器的位置，观众距离显示屏约71CM，房间的灯被调暗。在测试过程中，实验者和家长都不在孩子的视线范围内，但可以随时监控孩子。

3. 结果 ¶

例如下图1a展示的是后来被诊断为ASD的6个月大的儿童的眼动轨迹，下图1b展示的是6个月大典型发育儿童的眼动轨迹；d，e展示了两名ASD (d)儿童和两名TD儿童从2个月到24个月总注视时间百分比。

图1

规范社会参与的生长曲线显示，正常发育的婴儿在出生后的头2年发生了广泛的发育变化（图2a），从2到6个月，典型发育中的婴儿看眼睛的时间比看嘴、身体或物体区域的时间多（图2a，e）；嘴巴注视在第一年增加，在大约18个月时达到顶峰(图2a, f)；对身体和物体区域的注视在第一年急剧下降，在18到24个月之间达到一个平台期(图2a, g, h)，在所有时间点对身体的注视都大于对物体区域的注视；在后来被诊断为ASD的婴儿中，社会视觉参与的增长曲线遵循不同的发展过程（图2b），从2个月到24个月，眼睛注视下降，到24个月时达到正常发育儿童的大约一半水平(图2e)，从第2个月到大约18个月，对别人嘴的注视会增加(图2f)；ASD儿童对他人身体的注视下降，但下降速度不到正常发育儿童的一半，稳定在比正常情况下高出25%的水平上(图2 g)；ASD儿童对物体的注视下降也更慢，并在第二年增加(图2h)，到24个月达到典型对照组水平的两倍。功能方差分析对2- 24个月的生长曲线进行组间比较，发现眼注视(图2e)、身体注视(图2g)和物体注视(图2h)有显著差异，但口注视(图2f)无显著差异。

图2

与研究最初假设相反，ASD儿童的数据显示，从2个月到24个月，眼睛注视的发展下降(图2c, d)， ASD开始看眼睛的平均水平似乎在标准范围内。用回归分析方法检验纵向眼注视与社会沟通障碍维度水平的关系，结果表明注视眼睛的能力下降越严重，社交障碍就越严重。

研究对生命的前6个月进行了密集采样，以测试早期的注视行为与后来的分类结果之间的关系，结果表明两组的眼注视数据均显示与实际年龄有显著的相关性，但相关性的斜率相反:正常发育组以每月13.6%的速度增加，而ASD组以每月24.8%的速度减少。在身体注视方面也观察到了类似的结果，身体注视在正常儿童中有下降，在后来被诊断为ASD的儿童中没有下降。

研究测试了在观看视频水平而不考虑内容上是否存在差异，以作为对照。结果表明注视和扫视水平在组间无差异。研究又测试了正常发育儿童和后来被诊断为ASD的儿童注视区域的重叠程度，结果表明组与组之间的重叠程度较低。

研究又分析了其余高风险的男性，这些孩子在36个月时被临床鉴定为未受影响（HR-ASD_No-Dx）或表现出ASD的阈下体征（HR-ASD_BAP），对于2 - 6月龄眼注视的变化，图3a-c中的ROC曲线量化了测量指标相对于结果的重叠，未受影响的兄弟姐妹(HR-ASD_NoDx)的行为与正常发育的儿童的行为高度重叠(图3c)，而后来诊断为ASD的婴儿的行为(图3a)和阈下体征的婴儿的行为(图3b)明显不同于典型的对照。分级发展轨迹在随年龄变化的结果(四个水平)的显著交互作用中很明显，正常发育的儿童眼睛注视力明显增强；未受影响的兄弟姐妹也表现出越来越多的眼睛注视；有阈下症状的兄弟姐妹对眼睛的注视既没有增加也没有减少；后来被诊断为ASD的婴儿对眼睛的注视下降。

图3

在图4e中，个体的结果在社会残疾能力的全谱上进行了维度绘制，纵坐标和横坐标上的概率密度函数表示眼睛和身体注视变化的全样本分布。数据显示，从正常发育的儿童到被诊断为ASD的儿童，ASD儿童的眼睛注视能力下降最多，而身体注视能力增加最多。未受影响的兄弟姐妹的效应与正常发育儿童的效应完全重叠，而BAP的儿童则表现出中介行为。

因此，本研究结果表明，后来被诊断为ASD的婴儿在2到6个月大的时候，其发展已经与正常同龄婴儿不同，虽然样本量有限，但记录到了ASD患者早期指导社交技能的脱轨。令人惊讶的是这些后来被诊断为ASD的患者的早期眼睛注视功能水平在早期是完整的，这与先前关于先天缺乏社会适应倾向的假设相矛盾，相反表明在后来被诊断为ASD的新生儿中，一些社会适应行为最初可能是完整的。如果在更大的样本中得到证实，这将为治疗提供一个更好的机会。下一步关键将是测量基因表达和大脑生长中密集采样的发育变化，同时对行为进行详细量化；总之，通过测量婴儿社交参与的基因-脑-行为生长图来了解社会残疾的发展发病机制。