听觉脑干测量和基因分型对读写能力的预测：一项对阅读障碍早期标志的纵向研究

文献：Liebig, J., Friederici, A. D., & Neef, N. E. (2020). Auditory brainstem measures and genotyping boost the prediction of literacy: A longitudinal study on early markers of dyslexia. Developmental Cognitive Neuroscience, 46, 100869. https://doi.org/10.1016/j.dcn.2020.100869

原文

1.文章概述 ¶

发展性阅读障碍是一种多基因性障碍，有不同的神经和认知特征，缺少清晰的遗传模式。目前已有研究能够描述其潜在神经机制和危险因素，但危险因素的确切组成、他们之间的相互作用以及个体差异的影响尚不清楚。针对阅读障碍，缺少标准化和常用的预防措施。阅读障碍会影响一生，而目前患有阅读障碍的儿童通常在上学后才能得到合适的诊断，导致干预延迟。

Legascreen：开发一种早期多因素诊断工具，在潜伏期筛查出有发展性阅读障碍风险的儿童。

93个德语母语的学龄前儿童，平均年龄5.8，其中44个有阅读障碍家族史。所有被试听力正常，非言语智商大于80。

  • 时间

T1:学龄前/识字前；T2:一年级结束；T3：二年级结束；T4：三年级结束

进行3次：T1一次，T2-T4最多进行3次。

  • 内容

识字前测量（T1）包括：非言语智商（WISC-4），语言发展，快速自动命名，语音短期记忆，假词重复，语音意识以及脑干测量和基因分型。其中非言语智商无组间差异。

T2、T3、T4：实际阅读和拼写表现。T2再测量一次非言语智商。

  • 声刺激

合成音节[da]和[ba]，音节长170ms，10ms时音高100Hz。

  • 数据记录

使用入耳式耳机给被试右耳呈现刺激，80dB。目标刺激出现前后呈现2000次clicks。实验过程中，被试观看自己选择的电影，电影使用扬声器播放，音调控制在45dB 。

使用BrainVision V-Amp和EP-PreAmp组合记录脑干反应。

  • 数据分析

谐波：通过对6000个试验中的各个平均值应用快速傅里叶变换（FFT），提取200、300、400、500、600和700 Hz的谐波。

神经稳定性：计算听觉脑干反应亚平均值之间的皮尔森相关系数。系数0-1，1表示更高的神经稳定性。脑干平均反应的三角交叉相位（delta cross-phase）是神经稳定性的进一步指标，量化相位角和频率相关的差异可以捕获特定于频率的时间延迟。

生理区别：通过提取对da和ba的响应之间的增量交叉相位，量化了声音之间的生理区别。使用400至720 Hz之间20–40 ms的平均弧度，因为这是两个辅音之间生理区别的最敏感域。

  • DNA提取和基因分型

唾液采样

SNPs：KIAA0319（rs761100，rs2179515，rs2143340，rs3212236，rs9461045和6,935,076）和DCDC2（rs807724，rs1087266，rs807701，rs793842，rs1091047和rs6922023）

选择KIAA0319和DCDC2的原因：1.和快速感觉加工相关；2.在小鼠实验中去除以上两个基因会出现神经峰值时间降低，听觉加工受损；3.和听觉脑干及初级听觉皮层的言语编码相关。

  • 统计分析

模型1:人口统计学-环境信息；

模型2：基因KIAA0319和DCDC2；

模型3:脑干对音节的反应

  • 结果

1.对阅读理解的预测

人口统计学环境信息模型可以解释25%的阅读能力差异，主要受父母受教育程度影响（B = 0.37，SE = 0.10，t = 3.63，p <0.001）。在学龄前（T1）时测得的非语言智力得分有显著影响（B = 0.02，SE = 0.01，t = 2.245，p = 0.03），性别与阅读理解程度略有相关（B = -0.39，SE = 0.20， t =-1.93，p = 0.06）。

基因模型解释了34％的差异，使用似然比检验的模型比较得出添加DCDC2的遗传信息确实有一定程度的改善预测（χ2（5）= 10.8，p = 0.056）。更具体地说，SNP rs807724（t = -2.9，p = 0.03）和rs793842（t = 2.1，p = 0.04）对阅读理解有重大影响。

在学龄前测得的听觉脑干对语音反应的因素负荷的补充（R2 = 0.340，R2 = 0.235，F（11,69）= 3.23，p = 0.001）。与基本人口模型、DCDC2遗传模型相比未显示出显著改善。

综上，从学龄前一直到小学三年级末，识字的非语言智力和父母的教育对儿童阅读理解能力的发展产生了重要影响。阅读障碍易感基因（DCDC2，KIAA0319）和听觉脑干水平的语音神经编码增强了阅读理解中的解释差异，但与基本人口统计学模型相比，这些影响并未达到显著水平。

2.拼写的预测

人口统计学模型显示了父母教育对拼写表现的显着影响（B = 0.27，SE = 0.11，t = 2.52，p = 0.01）。

将DCDC2的遗传信息添加到模型中。改进的拼写表现预测和遗传模型可以解释31％的差异。rs807724（t = -2.7，p = 0.008），rs793842（t = 3.76，p = 0.0003）和rs1091047（t = -2.88，p = 0.007）大大有助于拼写的预测。与人口统计学和遗传DCDC2模型相比，似然比检验证明了其良好性的显著提高。

听觉脑干对语音的反应。代表神经稳定性的听觉脑干反应的第一主要成分的相加因子得分无显著影响。但是，添加识字年龄的语音神经编码信息确实可以显着提高模型的优越性。

DCDC2影响了新生儿童的拼写表现。此外，遗传信息和听觉脑干反应的结合增强了预测能力。

图1

3.对读写能力的多因素预测及行为先兆

结果显示环境人口统计学，遗传和神经生理因素在不同程度上对未来识字率的预测产生了影响。阅读，拼写和写作是非常复杂的技能，而预测准确性却没有达到天花板效果。因此，进行针对75个儿童的subsample的其他回归分析，包括识字行为的前兆，并纳入年龄标准化和z标准化的扫盲措施综合得分。

subsample

阅读理解的预测提高到41％（DEMO / DCDC2 / ABR /识字能力：R2 = 0.405，调整后R2 = 0.290，F（12,62）= 3.51，p <0.001）和33％（DEMO /-KIAA0319 / ABR /识字能力：R2 = 0.332，调整R2 = 0.203，F（12，62）= 2.57，p <0.001）。

将行为的先兆信息添加到写作和拼写预测模型中，使估计值提高到44％（DEMO / DCDC2 / ABR / preliterate技能：R2 = 0.439，R2 = 0.33，F（62,12）= 4.04，p <0.001）和40％（DEMO / KIAA0319 / ABR /识字能力：R2 = 0.402，调整后R2 = 0.286，F（12,62）= 3.48，p <0.001）。

图2

人口统计-环境信息中父母受教育水平对早期识字的影响最大，有无家族阅读障碍史对阅读、书写能力的预测并不显著，这和常见的说法不同。

基因KIAA0319和DCDC2抑制识字能力的获得。相比基因KIAA0319，DCDC2对拼写和书写的影响更大。当添加听觉脑干反应的信息时，尤其是结合DCDC2的信息，书写和拼写的预测，促进基于听觉的亚词法编码将大大改善。在德语中，DCDC2的影响比KIAA0319的影响要大。但各个拼写系统的透明度可能会导致不同的过程和阅读策略，英语的拼写系统难以理解（opaque），儿童必须专注于缓慢的亚词汇字形-音素转换。德语的拼写系统易懂（transparent），德国儿童迅速转向快速自动化的全字阅读。相同的遗传变异的影响力可能会随语言专用拼字系统，所研究的读写能力的特定构成技巧而变化，并且也可能随着读写能力的发展而变化。

语音的神经编码和读写能力之间的联系强度也可能取决于基础的拼字系统和最终的阅读策略。本研究中，德国儿童听觉脑干反应在拼写和书写方面的预测能力要强于阅读理解能力。听觉脑干反应的精确度只能捕获识字的一个特定子组成部分-基于听觉的语音处理。

2.不足的地方和未来的研究方向 ¶

1.没有确切说明基因分型对不同语言、不同阶段的读写能力的影响。

2.对行为进行研究，比如视觉、注意力、记忆力等和阅读障碍的相关性，给父母提供预警信号。

3.需要进行更复杂的评估来充分考虑不同认知能力和发展障碍的多因素基础。

4.关注不同危险因素之间的相互作用。